המעבדה לחקר פפטידים נוגדי זיהומים חיידקים

פרופ’ עמרם מור

פיתוח מולקולות מסיסות בעלות יכולת הרג, ישיר או עקיף (סוג I ו-II, בהתאמה) של תאים גורמי מחלות (תרשים שמאלי) או פיתוח מסנן לא מסיס של תאים אלו (תרשים ימני).

רקע למחקר:

הנזקים הרפואיים והכלכליים הנובעים מבעית העמידות לחומרים האנטיביוטיים הקיימים, מחייבים הערכות מחודשת ופיתוח חלופות הולמות. מבחינה זו, חומרים הפועלים לשינוי התכונות של ממברנת (קרום) התא החיידקי נחשבים לאופציה מבטיחה בשל יכולתם לפגוע בו-זמנית בסדרה ארוכה של תהליכים חשובים להתפתחות החיידק ולמעשה מקשים מאוד על יכולתו לפתח עמידות נגדם. בטבע, חומרים אלו מיוצגים ע”י פפטידים (רצפים קצרים של חומצות אמיניות) של מערכת החיסון, שתפקידם להגן עלינו מפני סרטן ומחלות זיהומיות, בין היתר.

אנו חוקרים את הפוטנציאל הטמון בפיתוח ייחודי של המעבדה (מכונה אוק – OAC)  שבאמצעותו נייצר חומרים סינתטיים המחקים את פעולתם של חלבוני מערכת החיסון.

מטרת המחקר:

לחקור את יכולתה של מערכת ה”אוק” לייצר חומרים דמויי פפטידים שביכולתם לרפא מחלות זיהומיות תוך ניצול של יתרונותיהם של חומרים אנטיביוטיים קלסיים או/ו של מערכת החיסון המולדת.

מהלך המחקר:

המחקר כרוך בתכנון רציונאלי וסינטזה כימית של נגזרות אוק חדשות ובדיקתן מבחינות כימו-פיזיקאליות וביולוגיות בתנאי מבחנה מחד, ומבחינת רעילות פוטנציאלית מאידך. חומרים פעילים שעוברים את הסף ממשיכים להבחן בבדיקות מעמיקות בתנאי מבחנה ובמודלים עכבריים של מחלות זיהומיות.

ממצאים וקוים מנחים:

זיהינו מספר נגזרות אוק בעלות פוטנציאל ליישומים ביורפואיים מגוונים.

להלן עיקר תכונותיהן הרלוונטיות של שלוש מתוכן:

  1. C12(ω7)KKc12K : רצף זה, הראה בעבר פעילות אנטיביוטית נגד חיידקים גרם חיוביים גילה תכונות אנטי-דלקטיות בנוכחות תאים פאגוציטיים שאיפשרו לו במתן סיסטמי, לרפא זיהום חיידקי בעכברים במנגנון לא מובן לפרטיו, עדיין. בדיקה מנגנונית ראשונית רומזת שבריכוזים מאוד נמוכים האוק מצליח למנוע יצירת פקטורי אלימות של החיידק ובכך מסייע למערכת החיסון (חלבוני המשלים והתאים הפאגוציטיים) להתגבר על הזיהום.
  2. C14KKc12K : בניגוד לרצף הקודם, נגזרת הידרופובית זו הפגינה מנגנון פעולה ביוצידאלי, כלומר, הצליחה להרוג במהירות וביעילות מרשימים מגוון חיידקים גרם חיוביים ושליליים כאחד, הגדלים במצעים שונים כולל ברוק האנושי. במיוחד ראוי לציין את היכולת למגר חיידקים גם כשהם מוגנים ע”י ביופילם.
  3. C10OOc12O : לכאורה, רצף אנלוגי זה לא היראה פעילות אנטיביוטית בתנאי מבחנה. אולם, באופן מפתיע, הראה תוך טיפול מערכתי, יכולת מרשימה מאוד לסייע לעכברים להתגבר על אלח-דם קטלני שנגרם ע”י חיידקים גרם שליליים. בדיקות מנגנוניות מציעות שני גורמים להצלחה זו, מחד, זמינות ביולוגית משופרת של האוק בגוף העכבר ומאידך, היכולת של האוק לשחדר את הממברנה החיצונית של החיידק באופן מתון וזמני אך מספיק כדי לסייע לחלבונים של מערכת החיסון להתגבר על הזיהום.

ממצאים אלו תומכים בפוטנציאל של האוקים לקדם פיתוח של אלטרנטיבות חדשות לחומרים האנטיביוטיים הקונבנציונאלים.

כיום, המעבדה מתמקדת בפיתוח נגזרות חסרות פעילות אנטיביוטית אך בעלות זמינות ביולוגית גבוהה ופרופיל בטיחותי משופר, המאפשרות להתמודד עם חיסולם של חיידקים גורמי מחלות זיהומית כגון דלקות עור חשוכות  מרפא,  דלקות בדרכי השתן וספסיס (אלח-דם).